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BUSINESS WIRE:  Shionogi gibt positive Resultate für klinische Phase-III-Studie von Cefiderocol in Erwachsenen mit nosokomialer Pneumonie aufgrund gramnegativer Pathogene bekannt

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 APEKS-NP-Studie zeigt, dass Cefiderocol den primären Endpunkt der Nichtunterlegenheit bezüglich der 14-Tage-Gesamtsterblichkeit im Vergleich mit einer Meropenem-Hochdosistherapie erreicht hat

AMSTERDAM, Niederlande (BUSINESS WIRE) 13.10.2019

Shionogi & Co., Ltd. (im Folgenden „Shionogi”) gibt Ergebnisse aus der APEKS-NP-Studie, einer klinischen, internationalen, doppelblinden, randomisierten Phase-III-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit des in der Prüfung befindlichen Antibiotikums Cefiderocol in Patienten mit nosokomialer Pneumonie (NP), bekannt. Die Ergebnisse der Studie zeigten, dass Cefiderocol den primären Endpunkt der Nichtunterlegenheit gegenüber einer Meropenem-Hochdosistherapie im Hinblick auf die 14-Tage-Gesamtsterblichkeit (all cause mortality: ACM) nach Beginn der Gabe des Studienmedikaments erreicht hat. Cefiderocol ist ein Siderophor Cephalosporin mit einem neuartigen Mechanismus zur Durchdringung der äußeren Zellmembran gramnegativer Pathogene, einschließlich multiresistenter Erregerstämme. Die Ergebnisse der klinischen Studie APEKS-NP wurden bei einer Präsentation über neueste Erkenntnisse im Rahmen der IDWeek™ 2019 am Donnerstag, dem 3. Oktober, um 14.15 Uhr (EDT), in Washington, D.C. vorgestellt.1

„Die Daten der APEKS-NP-Studie zeigen eindrucksvoll, dass Cefiderocol über das Potenzial verfügt, eine effektive Behandlungsform für schwer erkrankte Krankenhauspatienten mit Pneumonie sein zu können. In dieser Studie wurden nahezu 60% der Patienten beatmet und rund 33% waren einer fehlerhaften Behandlung aufgrund der früheren Therapie ausgesetzt”, so Dr. Tsutae „Den” Nagata, Chief Medical Officer bei Shionogi. „In jüngster Vergangenheit wurden einige neue Antibiotika eingeführt um Carbapenem-resistente Infektionen zu behandeln, doch keines dieser Antibiotika ist gegen alle resistenten gramnegativen Pathogene wirksam. Die behandelnden Mediziner haben einen dringenden Bedarf an neuartigen therapeutischen Ansätzen, um die Bedrohungen durch diese multiresistenten Erreger, die so schwer zu behandeln sind, zu überwinden.”

Die Ergebnisse der APEKS-NP-Studie zeigten, dass Cefiderocol den primären Endpunkt der Nichtunterlegenheit verglichen mit einer Meropenem-Hochdosistherapie, verabreicht über eine Dauer von drei Stunden, erreicht hat. An Tag 14 betrug die ACM in der modifizierten „Intent-to Treat"-Population 12,4% für Cefiderocol (18/145) und 11,6% für Hochdosis-Meropenem (17/146) (Unterschied: 0,8, 95% KI: –6,6; 8,2). In der mikrobiologisch per Protokoll auswertbaren Population betrug die ACM für Cefiderocol 12,4% ((13/105) und 13% (13/100) bei einer Meropenem-Hochdosistherapie (Unterschied: -0,3, 95% KI: −9,4, 8,7).1

Cefiderocol erreichte ebenfalls die entscheidenden sekundären Endpunkte der klinischen und mikrobiellen Ergebnisse zu Test auf Heilung (test of cure, TOC) und zu Gesamtsterblichkeit an Tag 28 (ACM):1

  • Klinisches Ergebnis bei TOC: 64,8% bei Cefiderocol im Vergleich zu 66,7% bei Meropenem-Hochdosistherapie (Unterschied: –2,0, 95% KI: –12,5; 8,5)
  • Mikrobiologische Abtötung bei TOC: 47,6% bei Cefiderocol versus 48% bei Meropenem-Hochdosistherapie (Unterschied: –1,4, 95% KI: –13,5; 10,7)
    • Tag 28 ACM: 21,0% bei Cefiderocol versus 20,5% bei Meropenem-Hochdosistherapie (Unterschied: 0,5, 95% KI: –8,7; 9,8)

„Carbapenem-Resistenz stellt ein wachsendes Problem rund um den Globus dar, mit zunehmenden Infektionen verursacht durch Stämme mit Resistenzen gegenüber den meisten oder allen gegenwärtig zur Verfügung stehenden Antibiotika. Patienten mit schweren Infektionen, die durch resistente gramnegative Pathogene verursacht werden, sind einer gravierenden Herausforderung mit hoher Sterblichkeits- und Morbiditätsraten ausgesetzt. Diese Phase-III-APEKS-NP-Daten, kombiniert mit Daten unserer Phase-II-APEKS-cUTI-Studie bei komplizierter Harnwegsinfektion, unterstreichen das Potenzial von Cefiderocol, ein medizinisches Problem zu lösen, das von tödlichen, schwer zu behandelnden, gramnegativen Pathogenen ausgelöst wird”, so Dr. Nagata.

Zusätzliche Studienergebnisse zeigten, dass die klinischen Heilungserfolge eine ähnliche Häufigkeit in den Behandlungsarmen der modifizierten „Intent-to-Treat“-Populationen bei den wichtigsten Ziel-Pathogenen bei TOC aufwiesen,:

  • Klebsiella pneumoniae: 64,6% (31/48) bei Cefiderocol versus 65,9% (29/44) bei Meropenem-Hochdosistherapie (Unterschied: –1,3, 95% KI: –20,8; 18,1)
  • Escherichia coli: 63,2% bei Cefiderocol (12/19) versus 59,1% (13/22) bei Meropenem-Hochdosistherapie (Unterschied: 4,1, 95% KI: –25,8; 33,9)
  • Pseudomonas aeruginosa: 66,7% (16/24) bei Cefiderocol versus 70,8% bei Meropenem-Hochdosistherapie (17/24) (Unterschied: –4,2, 95% KI: –30,4; 22,0)
    • Acinetobacter baumannii: 52,2% (12/23) bei Cefiderocol versus 58,3% (14/24) bei Meropenem-Hochdosistherapie (Unterschied: –6,2, 95% KI: –34,5; 22,2)

Es wurden keine unerwarteten Sicherheitssignale in der Studie beobachtet; das Auftreten von behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen (TEAEs) war in beiden Behandlungsarmen vergleichbar:

  • TEAEs: 87,8% (130/148) bei Cefiderocol versus 86,0% (129/150) bei Meropenem-Hochdosistherapie (Unterschied: 1,8, 95% KI: –5,8; 9,5)
  • Medikationsbezogene TEAEs: 9,5% (14/148) bei Cefiderocol versus 11,3% (17/150) bei Meropenem-Hochdosistherapie (Unterschied: -1,9, 95% KI: –8,8; 5,1)
  • Behandlungsbedingte schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAEs): 36,5% (54/148) bei Cefiderocol versus 30,0% (45/150) bei Meropenem-Hochdosistherapie (Unterschied: 6,5, 95% KI: –4,2; 17,2)
  • Medikationsbedingte schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAEs): 2,0% (3/148) bei Cefiderocol versus 3,3% (5/150) bei Meropenem-Hochdosistherapie (Unterschied: –1,3, 95% KI: –5,0; 2,4)
  • Abbruch aufgrund von TEAEs: 8,1% (12/148) bei Cefiderocol versus 9,3% (14/150) bei Meropenem-Hochdosistherapie (Unterschied: –1,2, 95% KI: –7,6; 5,2)
  • Abbruch aufgrund medikationsbedingter TEAEs: 1,4% (2/148) bei Cefiderocol versus 1,3% (2/150) bei Meropenem-Hochdosistherapie (Unterschied: 0,0, 95% KI: –2,6; 2,6)
    • TEAEs die zum Tod führten: 26,4% (39/148) bei Cefiderocol versus 23,3% (35/150) bei Meropenem-Hochdosistherapie (Unterschied: 3,0, 95% KI: –6,8; 12,8)

Über APEKS-NP

APEKS-NP (Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae und Stenotrophomonas maltophilia in Nosocomial Pneumonia) war eine internationale, multizentrische, randomisierte Nichtunterlegenheits-Doppelblindstudie, die zur Evaluierung von Cefiderocol für die Behandlung nosokomialer Pneumonie, darunter HAP, VAP und HCAP, verursacht durch gramnegative Pathogene, entwickelt wurde. Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert, um Cefiderocol durch intravenöse Infusion von 2 Gramm über einen Zeitraum von drei Stunden alle acht Stunden oder eine Meropenem-Hochdosistherapie intravenös über einen Zeitraum von drei Stunden alle acht Stunden für sieben bis 14 Tage im Krankenhaus verabreicht zu bekommen. Linezolid wurde darüber hinaus in beiden Armen für mindestens fünf Tage lang verabreicht, um eine Abdeckung der Methicillin-resistenten Bakterien Staphylococcus aureus (MRSA) und anderer grampositiver Bakterien in der Cefiderocol-Gruppe zu erzielen. Die Sicherheitsendpunkte wurden für einen Zeitraum von bis zu 28 Tagen nach Ende der Behandlung untersucht, außer es gab noch (ein) anhaltende(s), schwerwiegende(s) unerwünschte(s) Ereignis(se).

Über Cefiderocol – Ein Prüfpräparat mit antibiotischem Wirkstoff

Cefiderocol ist ein Siderophor Cephalosporin mit einem neuartigen Mechanismus zur effizienten Penetration der äußeren Zellmembran gramnegativer Pathogene, inklusive multiresistenter Stämme. Es besitzt die einzigartige Fähigkeit, alle drei bedeutenden Mechanismen der Carbapenemresistenz zu überwinden (Porinkanalveränderungen, Beta-Laktamase Inaktivierung und Effluxpumpen-Überproduktion). Cefiderocol bindet sich an Eisenionen und wird mittels bakterieller Eisentransporter, die diesen für Bakterien lebenswichtigen Nährstoff aufnehmen, aktiv über die äußere Membran in die Bakterienzellen transportiert. 2 Darüber hinaus kann Cefiderocol auch durch passive Diffusion via Porinkanäle in Zellen eindringen und ist gegen alle bekannten Klassen von Beta-Laktamasen, einschließlich der Metallo- und Serin-Beta-Laktamasen, stabil.3 Diese Mechanismen ermöglichen es Cefiderocol hohe Konzentrationen im periplasmatischen Raum zu erzielen, dort an Rezeptoren zu binden und die Zellwandsynthese in den Bakterienzellen zu hemmen.4 Daten aus multinationalen Beobachtungsstudien für Cefiderocol zeigten potente In-vitro-Aktivität gegen ein breites Spektrum gramnegativer Pathogene, darunter Carbapenem-resistente Acinetobacter baumannii (A. baumannii), Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa), Enterobacterales und Stenotrophomonas maltophilia (S. maltophilia).5 Cefiderocol hat schwache In-vitro-Aktivität gegenüber grampositiver oder anaerober Bakterien. Die klinische Signifikanz der In-vitro-Daten ist unbekannnt.

Shionogi reichte einen New Drug Application (Neuer Antrag auf Arzneimittelzulassung) bei der U.S. Food and Drug Administration (FDA) ein. Cefiderocol wurde als Qualified Infectious Disease Product (QIDP) durch die FDA mit Handlungsdatum vom 14. November 2019 gemäß den Regelungen des Prescription Drug User-Fee Act (PDUFA) eingestuft. Darüber hinaus reichte Shionogi auch einen Antrag auf Marktzulassung bei der Europäischen Arzneimittelagentur ein, welcher im März 2019 akzeptiert wurde.6

Über gramnegative Infektionen

Die zunehmende Resistenz vieler Infektionen, die durch gramnegative Bakterien verursacht werden, gegen bestehende Therapien, darunter Carbapenem-resistente Stämme von Enterobacterales und nicht-fermentierender Stämme wie P. aeruginosa, A. baumannii und S. maltophilia, bedeutet, dass ein dringender Bedarf an neuen, wirksamen Therapien besteht.5,7-10 Es gibt eine steigende Zahl gramnegativer Erreger, die resistent gegen mehrere Antibiotika sind. Dies macht die Behandlung schwierig, was hohe Sterblichkeitsraten zur Folge hat.11 In den USA sind mindestens 2 Millionen Menschen mit antibiotikaresistenten Bakterien infiziert und mindestens 23.000 Patienten sterben jährlich aus diesem Grund.12 In der EU sterben jährlich rund 25.000 Patienten an einer Infektion mit den genannten multiresistenten Bakterien.13 Die Weltgesundheitsorganisation und die Zentren für Seuchenkontrolle und -prävention haben Carbapenem-resistente Stämme von Enterobacterales, P. aeruginosa und A. baumannii als oberste Priorität in der Erforschung und Entwicklung neuer Antibiotika identifiziert.7,12

Über Shionogi

ist ein bedeutendes, forschungsorientiertes pharmazeutisches Unternehmen aus Japan, das sich verschrieben hat einen Nutzen für Patienten zu bringen, basierend auf der Firmenphilosophie die bestmöglichen Arzneimittel zum Schutz der Gesundheit und dem Wohlergehen der Patienten zur Verfügung zu stellen. Das Unternehmen vermarktet derzeit Produkte in unterschiedlichen Therapiebereichen, darunter Infektionskrankheiten, Schmerz, kardiovaskuläre Erkrankungen sowie Gastroenterologie. Den Fokus innerhalb von Forschung und Entwicklung legt Shionogi auf die Therapiebereiche Infektionskrankheiten, Schmerz, ZNS-Erkrankungen sowie Onkologie. Weitere Informationen über Shionogi & Co., Ltd. finden Sie unter www.shionogi.co.jp/en. Shionogi B.V. ist die europäische Tochtergesellschaft der Shionogi & Co., Ltd. mit Sitz in Amsterdam, Niederlande. Weitere Informationen über Shionogi B.V. finden Sie unter http://www.shionogi.eu/

Zukunftsbezogene Aussagen

Die vorliegende Mitteilung enthält zukunftsgerichtete Aussagen. Diese beruhen auf Erwartungen aufgrund derzeit verfügbarer Informationen, Annahmen die Risiken unterliegen und Unwägbarkeiten, welche dazu führen können, dass die tatsächlichen Ergebnisse wesentlich von den hier getroffenen Aussagen abweichen. Zu diesen Risiken und Ungewissheiten zählen unter anderem allgemeine wirtschaftliche Entwicklungen im In- und Ausland wie allgemeine Branchen- und Marktbedingungen sowie Zinsänderungen und Wechselkursschwankungen. Diese Risiken und Unwägbarkeiten gelten insbesondere für produktbezogene zukunftsgerichtete Aussagen. Produktrisiken und -unsicherheiten beinhalten, sind jedoch nicht darauf beschränkt, die erfolgreiche Durchführung und die Beendigung klinischer Studien, die Erteilung behördlicher Zulassungen, Ansprüche und Bedenken bezüglich der Produktsicherheit und -wirksamkeit, technologische Fortschritte, nachteilige Ergebnisse wichtiger Rechtsstreitigkeiten, nationale und internationale Gesundheitsreformen sowie Änderungen von Gesetzen und Vorschriften. Auch bereits bestehende Produkte unterliegen Herstellungs- und Vermarktungsrisiken, beinhalten, sind jedoch nicht darauf beschränkt, unzureichende Produktionskapazitäten zur Befriedigung der Nachfrage, Nichtverfügbarkeit von Rohmaterialien und der Markteintritt anderer Wettbewerbsprodukte. Das Unternehmen lehnt die Absicht oder Verpflichtung ab, zukunftsgerichtete Aussagen infolge neuer Informationen, zukünftiger Ereignisse oder aus sonstigen Gründen zu aktualisieren oder zu revidieren.

NP-EU-FDC-0086 - Oktober 2019

Literaturnachweis

  1. Wunderink R, et al. LB4 - Efficacy and Safety of Cefiderocol versus High-Dose Meropenem in Patients with Nosocomial Pneumonia – Results of a Phase 3 Randomized, Multicenter, Double-Blind, Non-Inferiority Study. Vorgestellt im Rahmen der ID Week 2019
  2. Ito A, Nishikawa T, Matsumoto S, et al. Siderophore Cephalosporin Cefiderocol Utilizes Ferric Iron Transporter Systems for Antibacterial Activity against Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother (Chemotherapy). 2016;60(12):7396−7401.
  3. Ito-Horiyama T, Ishii Y, Ito A, et al. Stability of Novel Siderophore Cephalosporin S-649266 against Clinically Relevant Carbapenemases. Antimicrob Agents Chemother (Chemotherapy). 2016;60(7):4384−4386.
  4. Tillotson GS. Trojan Horse Antibiotics—A Novel Way to Circumvent Gram-Negative Bacterial Resistance? Infectious Diseases: Research and Treatment. 2016;9:45−52. doi:10.4137/IDRT.S31567
  5. Hackel M, Tsuji M, Yamano Y, et al. In Vitro Activity of the Siderophore Cephalosporin, Cefiderocol, Against a Recent Collection of Clinically Relevant Gram-Negative Bacilli from North America and Europe, Including Carbapenem Non-Susceptible Isolates: The SIDERO-WT-2014 Study. Antimicrob Agents Chemother (Chemotherapy). 2017;61(9):e00093−17. doi.org/10.1128/AAC.00093-17.
  6. Shionogi & Co, Ltd. Shionogi announces submission of cefiderocol marketing authorisation application. April 1, 2019. Retrieved from http://www.shionogi.co.jp/en/company/news/2019/pmrltj000000418y-att/e_190401_2.pdf.
  7. Weltgesundheitsorganisation. Global priority list of antibiotic-resistant bacteria to guide research, discovery, and development of new antibiotics. 27. Februar 2017. Abgerufen von https://www.who.int/medicines/publications/global-priority-list-antibiotic-resistant-bacteria/en/.
  8. Diene SM, Rolain JM. Carbapenemase genes and genetic platforms in gram-negative bacilli: Enterobacteriaceae, Pseudomonas and Acinetobacter species. Clin Microbiol Infect 2014; 20:831−38.
  9. Livermore DM. Current epidemiology and growing resistance of gram-negative pathogens. Korean J Intern Med 2012; 27:128−42.
  10. Brooke JS. Stenotrophomonas maltophilia: an emerging global opportunistic pathogen. Clin Microbiol Rev 2012; 25:2−41.
  11. Tangden T, Giske CG. Global dissemination of extensively drug-resistant carbapenemase-producing Enterobacteriaceae: clinical perspectives on detection, treatment and infection control. J Intern Med 2015; 277:501−12.T.
  12. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Antibiotic Resistance Threats in the United States 2013. Abgerufen von https://www.cdc.gov/drugresistance/pdf/ar-threats-2013-508.pdf.
  13. European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC). Technical Report: the bacterial challenge: time to react. 2009. Abgerufen von
    https://ecdc.europa.eu/sites/portal/files/media/en/publications/Publications/0909_TER_The_Bacterial_Challenge_Time_to_React.pdf.

Die Ausgangssprache, in der der Originaltext veröffentlicht wird, ist die offizielle und autorisierte Version. Übersetzungen werden zur besseren Verständigung mitgeliefert. Nur die Sprachversion, die im Original veröffentlicht wurde, ist rechtsgültig. Gleichen Sie deshalb Übersetzungen mit der originalen Sprachversion der Veröffentlichung ab.

Weitere Informationen erhalten Sie beiShionogi GmbH.
Dr. med. Axel Kölling
Geschäftsführer Deutschland
Tel: +49 30 2062980-12
axel.koelling@shionogi.eu

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