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BUSINESS WIRE: Takeda präsentiert Daten aus dem klinischen Studienprogramm ICLUSIG® (Ponatinib) mit möglichen Auswirkungen auf die Behandlungspraxis für die chronische Phase der CML

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Mündliche Präsentationen der Zwischenanalyse der Phase-2-Studie OPTIC bei den Jahrestagungen der American Society of Clinical Oncology (ASCO) und der Europäischen Gesellschaft für Hämatologie (EHA)

Ergebnisse unterstützen reaktionsbasierte Dosierungsschemata von ICLUSIG und können Nutzen-Risiko-Profil bei Patienten mit resistenter/intoleranter chronischer CML optimieren

Unabhängig überprüfte Daten der Phase-2-Studie PACE bei CML und Ph+ ALL wurden zudem als Posterpräsentationen bei ASCO und EHA vorgestellt

CAMBRIDGE, Massachusetts/USA, und OSAKA, Japan (BUSINESS WIRE) 31.05.2020

Wie Takeda Pharmaceutical Company Limited (TSE:4502/NYSE:TAK) heute mitteilte, werden Zwischenanalysedaten aus der Phase-2-Studie OPTIC (Optimizing Ponatinib Treatment In CML) im Rahmen eines mündlichen Vortrags auf der virtuellen 56. Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) sowie der 25. Jahrestagung der Europäischen Gesellschaft für Hämatologie (EHA) präsentiert. Bei der OPTIC-Studie handelt es sich um eine laufende, randomisierte Open-Label-Studie zur prospektiven Evaluierung reaktionsbasierter Dosierungsschemata von ICLUSIG® (Ponatinib) für drei Anfangsdosen (45, 30 oder 15 mg) mit dem Ziel, die Wirksamkeit und Sicherheit der Studie bei Patienten mit chronisch-myeloischer Leukämie in der chronischen Phase (CP-CML) zu optimieren, die gegen eine frühere Therapie mit Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) resistent waren oder diese nicht vertragen haben.

Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von etwa 21 Monaten zeigen die Daten aus der Zwischenanalyse von OPTIC, dass das optimale Nutzen-Risiko-Profil für ICLUSIG bei Patienten mit CP-CML bei einer täglichen Anfangsdosis von 45 mg und, nach Erreichen von ≤ 1 % BCR-ABL1, einer Dosisreduktion auf 15 mg erzielt wird. Dieses Dosierungsschema resultierte in einer überprüften Rate von Arterienverschlussereignissen (AOE) von 5,3 %.

„Diese Daten legen nahe, unser bisheriges Verständnis der Behandlung mit ICLUSIG zu revidieren, um das Nutzen-Risiko bei CML-Patienten in der chronischen Phase, die gegenüber früheren TKI resistent oder intolerant sind, zu optimieren – gemäß den Daten zum 45-mg-Schema mit anschließender Dosisreduktion auf 15 mg – und gleichzeitig ein vertretbares Sicherheitsprofil beizubehalten“, so Dr. Jorge Cortes vom Georgia Cancer Center der Augusta University und leitender Prüfarzt der OPTIC-Studie. „Dabei muss auch beachtet werden, dass bei dieser Patientenpopulation, die gegen mehrere frühere TKI resistent war, bei allen drei Anfangsdosen ein klinischer Nutzen beobachtet wurde, wobei die Mehrheit der Patienten keine bessere Reaktion als ein vollständiges hämatologisches Ansprechen auf die unmittelbar vorausgehende TKI-Behandlung gezeigt hat.“

Takeda wird diese Daten mit der US-amerikanischen Arzneimittelaufsichtsbehörde FDA besprechen. Die vollständige Primäranalyse der OPTIC-Studie wird zu einem späteren Zeitpunkt durchgeführt und präsentiert.

„ICLUSIG ist seit der FDA-Zulassung im Jahr 2012 eine wirksame Behandlungsoption für geeignete CML-Patienten“, kommentiert Christopher Arendt, Leiter der Oncology Therapeutic Area Unit bei Takeda. „Diese Daten bieten zusätzlichen Kontext zum Sicherheitsprofil von ICLUSIG, einem zielgerichteten BCR-ABL1-Inhibitor der dritten Generation, und könnten weitere Anhaltspunkte dafür liefern, wie das Risiko arterieller Verschlussereignisse minimiert werden kann – ein Problem, das unserer Auffassung nach den Zugang der Patienten zu ICLUSIG bisher eingeschränkt hat. Wir sind sehr erfreut über die OPTIC-Ergebnisse und werden diese Daten so schnell wie möglich bei der FDA als Teil eines ergänzenden NDA-Antrags (New Drug Application) einreichen.“

Interim Analysis (IA) of OPTIC: A Dose Ranging Study of Three Starting Doses of Ponatinib (PON).

Zu den wichtigsten Ergebnissen, die von Dr. Jorge Cortes präsentiert werden, gehören:

  • Bei der Zwischenanalyse (Stichtag Juli 2019) mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von etwa 21 Monaten waren 77 Prozent (n/N=216/282) der Patienten in der OPTIC-Studie für den primären Endpunkt auswertbar.
  • Die OPTIC-Zwischenanalyse weist einen Nutzen von Ponatinib bei allen drei Ausgangsdosen in einer weitgehend resistenten Population nach, in der die Mehrheit der Patienten (>60 %) ein vollständiges hämatologisches Ansprechen (CHR) oder ein geringeres Ansprechen auf die unmittelbar vorangegangene Therapie gezeigt hatte.
  • Die maximalen Raten von ≤ 1 % BCR-ABL1IS nach 12 Monaten wurden in der Kohorte mit einer Anfangsdosis von 45 mg/Tag (38,7 %) erreicht, und das Ansprechen wurde mit der Dosisreduktion auf 15 mg/Tag beibehalten.
  • Mit der protokollarisch vorgeschriebenen Dosisreduktion für das Ansprechen in den Kohorten mit höherer Dosierung konnte bei 75 Prozent der Patienten in der 45-mg-Kohorte sowie 88 Prozent der Patienten in der 30-mg-Kohorte eine Reaktion von ≤ 1 % BCR-ABL1IS bis zu zwei Jahre lang aufrechterhalten werden.
  • Im Hinblick auf die Sicherheit liegen folgende Daten vor:
    • Zum Stichtag der OPTIC-Zwischenanalyse (Juli 2019) waren bei allen Patienten (N=282) die häufigsten therapieassoziierten unerwünschten Ereignisse (TEAE) jeden Grades (die bei ≥10 % aller Patienten auftraten) Thrombozytopenie (39,4 %), Neutropenie (25,2 %), Bluthochdruck (24,1 %), Anämie (17,4 %), Kopfschmerzen (17,0 %), erhöhte Lipase (16,0 %), Arthralgie (14,2 %), Verstopfung (12,4 %), Abnahme der Thrombozytenzahl (10,6 %) und ALT-Anstieg (10,3 %).
    • Ein dosisabhängiger Trend wurde bei den AOE-Raten beobachtet:
      • Für die Kohorten mit Anfangsdosen von 45, 30 und 15 mg/Tag wurden präjudizierte AOE berichtet bei 8,5 % (n/N = 8/94), 4,3 % (n/N = 4/94) bzw. 2,1 % (n/N = 2/94) der Patienten.
      • Die prospektive Beurteilung von AOE durch unabhängige Experten ergab für diese Kohorten (Anfangsdosen von 45, 30 und 15 mg/Tag) 5,3 % (n/N = 5/94), 4,3 % (n/N = 4/94) bzw. 1,1 % (n/N = 1/94).
    • Bei der Zwischenanalyse wurden keine AOE-bedingten Todesfälle gemeldet.

Design der OPTIC-Studie

  • Die Phase-2-Studie OPTIC dient der prospektiven Evaluierung reaktionsbasierter Dosierungsschemata von ICLUSIG über einen Bereich von drei Anfangsdosen bei Patienten mit CP-CML, die gegenüber einer früheren TKI-Therapie resistent waren oder diese nicht vertragen haben.
  • Der primäre Endpunkt ist das Erreichen von ≤ 1 % BCR-ABL1 nach 12 Monaten.
  • An der Studie nahmen weltweit 283 Teilnehmer teil, denen nach dem Zufallsprinzip eine tägliche Anfangsdosis von 45 mg, 30 mg oder 15 mg verabreicht wurde. Die Dosisreduktion bei Ansprechen erfolgte gemäß dem Studienprotokoll.

Ergänzend zu den Daten der OPTIC-Studie wird ein Poster mit Daten aus einer unabhängigen retrospektiven Überprüfung der AOE in der Phase-2-Studie PACE (Ponatinib Ph+ ALL and CML Evaluation) bei den virtuellen Jahrestagungen der ASCO und EHA zur Verfügung gestellt.

Über die OPTIC-Studie

Bei der OPTIC-Studie (Optimizing Ponatinib Treatment In CML) handelt es sich um eine randomisierte Dosisfindungsstudie zur Evaluierung von drei ICLUSIG-Anfangsdosen (15 mg, 30 mg und 45 mg) bei Patienten mit resistenter chronisch-myeloischer Leukämie (CP-CML) in der chronischen Phase oder bei Patienten, bei denen nachweislich eine T315I-Mutation nach einer beliebigen Anzahl von TKI-Behandlungen aufgetreten ist. Die Dosisreduktion bei Ansprechen erfolgte gemäß dem Studienprotokoll. Die Studie soll Aufschluss über den optimalen Einsatz von ICLUSIG® (Ponatinib) bei diesen Patienten geben. Rund 283 Patienten wurden an klinischen Zentren auf der ganzen Welt in die Studie aufgenommen. Der primäre Endpunkt der Studie besteht in dem Erreichen von ≤ 1 % BCR-ABL1 nach 12 Monaten.

Über die PACE-Studie

Die PACE-Studie (Ponatinib Ph+ ALL and CML Evaluation) untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von ICLUSIG bei CML- und Ph+ ALL-Patienten, die resistent oder intolerant gegenüber Dasatinib oder Nilotinib waren oder eine T315I-Mutation aufwiesen. Insgesamt wurden 449 Patienten mit Ponatinib bei einer Anfangsdosis von 45 mg/Tag behandelt. Schätzungsweise 93 Prozent der Patienten hatten vorher zwei oder mehr zugelassene TKI und 56 Prozent aller Patienten hatten drei oder mehr zugelassene TKI erhalten. 55 Prozent der gesamten PACE-Patientenpopulation in der chronischen CML-Phase erreichten nach 12 Monaten ein bedeutendes zytogenetisches Ansprechen (MCyR) – den primären Endpunkt der PACE-Studie für CP-CML-Patienten. In der Population der T315I-positiven CP-CML-Patienten erzielten 70 Prozent ein bedeutendes zytogenetisches Ansprechen. Die Patientenrekrutierung für die PACE-Studie wurde im Oktober 2011 abgeschlossen.

Über CML und Ph+ ALL

CML – eine seltene maligne Erkrankung – ist eine der vier Haupttypen der Leukämie. Sie resultiert aus einer genetischen Mutation, die in frühen, unreifen Versionen myeloischer Zellen stattfindet, die rote Blutkörperchen, Blutplättchen und die meisten Arten von weißen Blutkörperchen bilden. In der Folge bildet sich ein abnormales Gen namens BCR-ABL1, das die geschädigte Zelle in eine CML-Zelle verwandelt. CML schreitet in der Regel langsam voran, kann sich jedoch in eine schnell voranschreitende akute Leukämie verwandeln, die schwer zu behandeln ist.

Die Ph+ ALL ist eine seltene Form der ALL, von der etwa 25 Prozent der erwachsenen ALL-Patienten in den USA betroffen sind. Sie ist gekennzeichnet durch die Präsenz eines abnormen Gens, das als Philadelphia-Chromosom bekannt ist. Bei Patienten, die Philadelphia-Chromosom-positiv (Ph+) sind, wird ein abnormales Chromosom gebildet, wenn Teile der Chromosomen 9 und 22 miteinander vertauscht werden. Dadurch entsteht ein längeres Chromosom 9 und ein kürzeres Chromosom 22, das zur Entwicklung von BCR-ABL1 führt und mit der Ph+ ALL assoziiert ist.

Über ICLUSIG® (Ponatinib)-Tabletten

ICLUSIG ist ein Kinase-Inhibitor, der primär an BCR-ABL1 ansetzt, eine krankhaft veränderte Tyrosin-Kinase, die bei chronisch myeloischer Leukämie (CML) und Philadelphia-Chromosom-positiver akuter lymphatischer Leukämie (Ph+ ALL) exprimiert wird. ICLUSIG ist ein zielgerichtetes Krebstherapeutikum, das mithilfe einer rechnergestützten und strukturbasierten Wirkstoff-Design-Plattform speziell dafür entwickelt wurde, die Aktivität der BCR-ABL1 und ihrer Mutationen zu hemmen. ICLUSIG setzt nicht nur bei der nativen Form von BCR-ABL1 an, sondern auch bei therapieresistenten Mutationen, darunter die T315I-Mutation, die von allen Mutationen am schlechtesten auf eine Behandlung anspricht. ICLUSIG ist der einzige zugelassene TKI, der Wirkung gegen die T315I-Gatekeeper-Mutation von BCR-ABL1 zeigt. Diese Mutation wurde mit der Resistenz gegen alle anderen zugelassenen TKI in Verbindung gebracht. ICLUSIG wurde von der FDA im November 2016 uneingeschränkt zugelassen. ICLUSIG ist indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten mit CML in der CP, akzelerierten oder Blastenphase oder mit Ph+ ALL, bei denen keine andere TKI-Therapie indiziert ist, und zur Behandlung erwachsener Patienten mit T315I-positiver CML (chronische Phase, akzelerierte Phase oder Blastenphase) oder T315I-positiver Ph+ ALL. Die Behandlung mit ICLUSIG ist bei Patienten mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase nicht indiziert und wird für diese nicht empfohlen.

WICHTIGE SICHERHEITSINFORMATIONEN (USA)

WARNHINWEISE: ARTERIENVERSCHLUSS, VENÖSE THROMBOEMBOLIE, HERZINSUFFIZIENZ und LEBERTOXIZITÄT

Den kompletten gerahmten Warnhinweis (Boxed Warning) entnehmen Sie bitte den vollständigen Verschreibungsinformationen.

  • Bei mindestens 35 Prozent der mit ICLUSIG® (Ponatinib) behandelten Patienten traten Arterienverschlüsse auf, darunter tödlicher Herzinfarkt, Schlaganfall, Stenose der großen Hirnarterien, schwere periphere arterielle Verschlusskrankheit und die Notwendigkeit der notfallmäßigen Durchführung von Revaskularisierungseingriffen. Patienten mit und ohne kardiovaskuläre Risikofaktoren, darunter Patienten jünger als 50 Jahre, waren von diesen Ereignissen betroffen. Bei Auftreten eines arteriellen Gefäßverschlusses ist die Behandlung mit ICLUSIG sofort zu unterbrechen oder abzusetzen. Die Entscheidung, die Behandlung mit ICLUSIG wieder aufzunehmen, sollte sich an einer Risiko-Nutzen-Abwägung orientieren.
  • Eine venöse Thromboembolie trat bei 6 Prozent der mit ICLUSIG behandelten Patienten auf. Die Patienten müssen auf Anzeichen einer Thromboembolie überwacht werden. Bei Patienten, die eine schwere venöse Thromboembolie entwickeln, ist eine Dosisanpassung oder das Absetzen von ICLUSIG zu erwägen.
  • Eine Herzinsuffizienz, darunter Fälle mit tödlichem Ausgang, trat bei 9 Prozent der mit ICLUSIG behandelten Patienten auf. Dementsprechend ist die Herzfunktion zu überwachen. Bei Neuauftreten oder Verschlechterung einer Herzinsuffizienz ist die Behandlung mit ICLUSIG zu unterbrechen oder abzusetzen.
  • Lebertoxizität, Leberversagen und Todesfälle wurden bei mit ICLUSIG behandelten Patienten beobachtet. Dementsprechend ist die Leberfunktion zu überwachen. Bei Verdacht auf Lebertoxizität ist die Behandlung mit ICLUSIG zu unterbrechen.

WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN

Arterienverschlüsse: Bei den 35 Prozent der Patienten, für die arterielle Verschlussereignisse (AOE) in den speziellen Warnhinweisen (Boxed Warning) angegeben wurden, handelte es sich um Patienten der Phase-1- und der Phase-2-Studie. In der Phase-2-Studie trat bei 33 Prozent der mit ICLUSIG behandelten Patienten ein kardiovaskuläres (21 %), periphervaskuläres (12 %) oder zerebrovaskuläres (9 %) arterielles Verschlussereignis auf. Einige Patienten erlitten mehr als eine Art eines solchen Ereignisses. Tödliche und lebensbedrohliche Ereignisse traten innerhalb von 2 Wochen nach Therapiebeginn auf, selbst bei Dosen von nur 15 mg pro Tag. ICLUSIG kann auch rezidivierende oder an mehreren Stellen auftretende Gefäßverschlüsse verursachen. Bei manchen Patienten waren Revaskularisierungseingriffe erforderlich. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten arteriellen Verschlussereignisses lag zwischen 193 und 526 Tagen. Die häufigsten Risikofaktoren in Zusammenhang mit diesen Ereignissen waren Hypertonie, Hyperlipidämie und Herzerkrankungen in der Vorgeschichte. Arterienverschlussereignisse traten mit zunehmendem Alter und bei Patienten mit Ischämie, Hypertonie, Diabetes oder Hyperlipidämie in der Vorgeschichte vermehrt auf. Bei Patienten mit Verdacht auf Entwicklung von arteriellen Verschlussereignissen ist die Behandlung mit ICLUSIG zu unterbrechen oder abzusetzen.

Venöse Thromboembolien: Venöse thromboembolische Ereignisse, darunter tiefe Venenthrombosen, pulmonale Embolien, oberflächliche Thrombophlebitiden und retinale Venenthrombosen mit Sehverlust, traten bei 6 Prozent der Patienten auf, wobei die Inzidenzraten 5 Prozent (CP-CML), 4 Prozent (AP-CML), 10 Prozent (BP-CML) und 9 Prozent (Ph+ ALL) betrugen. Bei Patienten, die eine schwere venöse Thromboembolie entwickeln, ist eine Dosisanpassung oder das Absetzen von ICLUSIG zu erwägen.

Herzinsuffizienz: Bei 6 Prozent der mit ICLUSIG behandelten Patienten traten in der Phase-2-Studie tödliche oder schwere Herzinsuffizienz oder linksventrikuläre Dysfunktion auf. Die am häufigsten berichteten Herzinsuffizienzereignisse (jeweils 3 %) waren systolische (kongestive) Herzinsuffizienz und eine verminderte Ejektionsfraktion. Patienten müssen auf Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz überwacht und wie klinisch angezeigt behandelt werden, einschließlich einer Unterbrechung der ICLUSIG-Therapie. Entwickelt sich eine schwere Herzinsuffizienz, ist das Absetzen von ICLUSIG zu erwägen.

Hepatotoxizität: Lebertoxische Ereignisse wurden bei 29 Prozent der Patienten (11 % waren Grad 3 oder 4) beobachtet. Schwere Hepatotoxizität trat in allen Krankheitskohorten auf. Drei Patienten mit BP-CML bzw. Ph+ ALL verstarben: einer an fulminantem Leberversagen innerhalb einer Woche nach Beginn der ICLUSIG-Therapie und zwei an akutem Leberversagen. Die häufigste Form der Lebertoxizität waren Erhöhungen von AST oder ALT (54 % alle Grade, 8 % Grad 3 oder 4, 5 % nicht normalisiert bei letzter Nachuntersuchung), Bilirubin und alkalischer Phosphatase. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen des Ereignisses betrug 3 Monate. Eine laborchemische Überwachung der Leberfunktion sollte bei Therapiebeginn und dann mindestens einmal im Monat oder nach klinischer Indikation erfolgen. Die Behandlung mit ICLUSIG sollte, wie klinisch angezeigt, unterbrochen, reduziert oder abgesetzt werden.

Hypertonie: Ein behandlungsbedingter Anstieg des systolischen oder diastolischen Blutdrucks (RR) trat bei 68 Prozent der Patienten auf; bei 12 Prozent war dieser schwerwiegend, einschließlich hypertensiver Krise. Bei Patienten, bei denen die Blutdruckerhöhung mit Verwirrung, Kopfschmerzen, Brustschmerz oder Kurzatmigkeit einhergeht, kann eine notfallmäßige klinische Intervention erforderlich werden. Bei Patienten mit einem RR<140/90 mm Hg bei Studienbeginn fand sich in 80 Prozent eine behandlungsbedingte Hypertonie (bei 44 % Stadium 1 und bei 37 % Stadium 2). Von den 132 Patienten mit Hypertonie im Stadium 1 bei Studienbeginn entwickelten 67 Prozent eine Stadium-2-Hypertonie. Während der Therapie mit ICLUSIG sind Patienten auf Blutdruckerhöhungen zu überwachen und ggf. zu behandeln, bis eine Normalisierung des Blutdrucks erreicht ist. Lässt sich die Hypertonie medikamentös nicht beherrschen, ist die Behandlung mit ICLUSIG zu unterbrechen, in der Dosis zu reduzieren oder abzusetzen. Bei Auftreten einer deutlichen Verschlechterung sowie einer labilen oder therapieresistenten Hypertonie ist die Behandlung zu unterbrechen und eine Abklärung im Hinblick auf das Vorliegen einer Nierenarterienstenose in Betracht zu ziehen.

Pankreatitis: Von einer Pankreatitis wurde bei 7 Prozent der Patienten (6 % schwerwiegend oder Grad 3/4) berichtet. Viele dieser Fälle normalisierten sich innerhalb von 2 Wochen bei Unterbrechung der Einnahme oder Reduktion der ICLUSIG-Dosis. Die Inzidenz therapiebedingter Lipase-Erhöhungen lag bei 42 Prozent (16 % mindestens 3. Grades). Die Serum-Lipase ist in den ersten 2 Monaten alle 2 Wochen und dann monatlich bzw. wie klinisch angezeigt zu kontrollieren. Bei Patienten mit Pankreatitis oder Alkoholkrankheit in der Vorgeschichte sollten zusätzliche Kontrollen der Serum-Lipase-Werte erwogen werden. Eine Unterbrechung der Behandlung oder eine Dosisverringerung kann erforderlich sein. In Fällen, bei denen Lipase-Erhöhungen mit Bauchsymptomen einhergehen, ist die Behandlung mit ICLUSIG zu unterbrechen und der Patient auf das Vorliegen einer Pankreatitis zu untersuchen. Eine Wiederaufnahme der ICLUSIG-Behandlung sollte erst erwogen werden, wenn alle Symptome abgeklungen und die Lipase-Spiegel auf weniger als das 1,5-Fache des oberen Normwertes zurückgegangen sind.

Erhöhte Toxizität bei neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase: In einer prospektiven randomisierten klinischen Studie zur Erstlinientherapie von Patienten mit neu diagnostizierter CP-CML verdoppelte die Therapie mit ICLUSIG 45 mg einmal täglich das Risiko schwerer unerwünschter Reaktionen im Vergleich zur Therapie mit Imatinib 400 mg einmal täglich. Die mediane Behandlungsexposition betrug weniger als 6 Monate. Die Studie wurde im Oktober 2013 aus Sicherheitsgründen abgebrochen. Im ICLUSIG-Studienarm traten arterielle und venöse Thrombosen und Verschlüsse mindestens doppelt so häufig wie im Imatinib-Arm auf. Im Vergleich zu Imatinib fand sich bei ICLUSIG eine höhere Inzidenz von Myelosuppression, Pankreatitis, Lebertoxizität, Herzinsuffizienz, Hypertonie und Erkrankungen der Haut und des subkutanen Gewebes. Die Behandlung mit ICLUSIG ist bei Patienten mit neu diagnostizierter CP-CML nicht angezeigt und wird für diese nicht empfohlen.

Neuropathie: Insgesamt trat bei 20 Prozent der mit ICLUSIG behandelten Patienten eine periphere Neuropathie unterschiedlichen Grades (2 % waren Grad 3/4) auf. Am häufigsten waren Parästhesien (5 %), periphere Neuropathie (4 %), Hypästhesie (3 %), Dysgeusie (2 %), Muskelschwäche (2 %) und Hyperästhesie (1 %). Zwei Prozent der Patienten (< 1 % Grad 3/4) entwickelten eine Hirnnerven-Neuropathie. Bei den Patienten, die eine Neuropathie entwickelten, trat diese in 26 Prozent der Fälle im ersten Monat der Behandlung auf. Patienten sind hinsichtlich des Auftretens von Symptomen einer Neuropathie, wie Hypästhesie, Hyperästhesie, Parästhesie, unangenehme und brennende Empfindungen, neuropathischer Schmerz oder Schwäche, zu überwachen. Bei Verdacht auf Neuropathie ist eine Unterbrechung der ICLUSIG-Behandlung und Abklärung der Beschwerden in Betracht zu ziehen.

Okuläre Toxizität: Bei Patienten wurden schwere toxische Wirkungen am Auge beobachtet, die zu Erblindung oder Verschwommensehen geführt haben. Toxische Effekte an der Netzhaut, darunter Makulaödem, retinaler Venenverschluss und Netzhautblutungen, fanden sich bei 2 Prozent. Konjunktivale Irritation, Hornhauterosion bzw. -abschürfung, trockenes Auge, Konjunktivitis, konjunktivale Blutung, Hyperämie und Ödem oder Augenschmerzen traten bei 14 Prozent auf. Verschwommensehen trat bei 6 Prozent auf. Zu den weiteren toxischen Wirkungen am Auge gehörten Katarakt, periorbitales Ödem, Blepharitis, Glaukom, Lidödem, Hyperämie, Iritis, Iridozyklitis und ulzerative Keratitis. Bei Studienaufnahme und in regelmäßigen Abständen während der Behandlung sollten vollständige Augenuntersuchungen durchgeführt werden.

Blutungen: Blutungen traten bei 28 Prozent der Patienten (6 % schwerwiegend, einschließlich Todesfälle) auf. Bei Patienten mit AP- oder BP-CML sowie Ph+ ALL fand sich eine höhere Inzidenz von schweren Blutungsereignissen. Gastrointestinale Blutungen und subdurale Hämatome waren die am häufigsten berichteten schweren Blutungsereignisse, die jeweils bei 1 Prozent auftraten. Die meisten Blutungsereignisse ereigneten sich bei Patienten mit Grad-4-Thrombozytopenie. Die Behandlung mit ICLUSIG ist bei ernsten oder schweren Blutungen zu unterbrechen und die Blutungsursache abzuklären.

Flüssigkeitseinlagerung: Bei 31 Prozent der Patienten kam es zu Flüssigkeitseinlagerungen. Die häufigsten Ereignisse waren periphere Ödeme (17 %), Pleuraerguss (8 %), Perikarderguss (4 %) und periphere Schwellungen (3 %). Bei 4 Prozent kam es zu schwerwiegenden Ereignissen. Ein Fall von Hirnödem verlief tödlich. Zu den schwerwiegenden behandlungsbedingten Ereignissen gehörten: Pleuraerguss (2 %), Perikarderguss (1 %) und periphere Ödeme (< 1 %). Patienten sind auf das Einlagern von Flüssigkeit zu überwachen und wie klinisch angezeigt zu behandeln. Die Behandlung mit ICLUSIG sollte, wie klinisch angezeigt, unterbrochen, reduziert oder abgesetzt werden.

Herzrhythmusstörungen: Arrhythmien traten bei 19 Prozent der Patienten auf (7 % mindestens 3. Grades). Ventrikuläre Arrhythmien machten 3 Prozent aller Herzrhythmusstörungen aus, wobei ein Fall mindestens 3. Grades war. Symptomatische Bradyarrhythmien, die zur Schrittmacherimplantation führten, traten bei 1 Prozent der Patienten auf. Vorhofflimmern war die häufigste Herzrhythmusstörung (7 %), wobei etwa die Hälfte 3. oder. 4. Grades war. Zu den weiteren Arrhythmie-Ereignissen 3. oder 4. Grades gehörten Synkope (2 %), Tachykardie und Bradykardie (jeweils 0,4 %) sowie QT-Verlängerung im EKG, Vorhofflattern, supraventrikuläre Tachykardie, ventrikuläre Tachykardie, Vorhoftachykardie, kompletter AV-Block, Atem-Kreislauf-Stillstand, Bewusstlosigkeit und Sinusknotendysfunktion (jeweils 0,2 %). Bei 27 Patienten erfolgte aufgrund des Ereignisses eine Aufnahme ins Krankenhaus. Bei Patienten mit Symptomen einer langsamen (Ohnmacht, Schwindelgefühl) oder schnellen Herzfrequenz (Brustschmerzen, Palpitationen oder Schwindelgefühl) ist die Behandlung mit ICLUSIG zu unterbrechen und eine Abklärung der Beschwerden vorzunehmen.

Myelosuppression: Von Myelosuppression wurde bei 59 Prozent der Patienten (50 % waren 3. oder 4. Grades) berichtet. Die Inzidenz dieser Ereignisse war bei Patienten mit AP- oder BP-CML sowie Ph+ ALL im Vergleich zu Patienten mit CP-CML erhöht. Über schwere Myelosuppression (3. oder 4. Grades) wurde zu Anfang der Therapie berichtet, wobei die mediane Zeit des Auftretens bei 1 Monat lag (Bereich < 1–40 Monate). In den ersten 3 Monaten ist ein großes Blutbild alle 2 Wochen, danach monatlich oder wie klinisch angezeigt zu bestimmen. Die Dosierung sollte den Empfehlungen entsprechend angepasst werden.

Tumorlyse-Syndrom: Zwei der mit ICLUSIG behandelten Patienten (< 1 %; einer mit AP-CML und einer mit BP-CML) entwickelten ein schwerwiegendes Tumorlyse-Syndrom. Eine Hyperurikämie fand sich bei 7 Prozent der Patienten. Da ein Tumorlyse-Syndrom bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung auftreten kann, sollte auf eine angemessene Hydrierung geachtet und ein erhöhter Harnsäurespiegel vor Einleitung der ICLUSIG-Therapie behandelt werden.

Reversibles posteriores Leukenzephalopathie-Syndrom (RPLS): In der Anwendungsbeobachtung wurden Fälle von RPLS bei mit ICLUSIG behandelten Patienten berichtet. RPLS ist eine neurologische Erkrankung, die sich mit Symptomen wie Krampfanfall, Kopfschmerzen, herabgesetzter Aufmerksamkeit, veränderten mentalen Funktionen, Sehverlust und weiteren neurologischen und Sehstörungen zeigen kann. Häufig findet sich eine Hypertonie, und die Diagnosestellung erfolgt mit unterstützenden Hirn-Magnetresonanztomographie-Befunden. Wird die Diagnose RPLS gestellt, ist die Behandlung mit ICLUSIG zu unterbrechen. Die Therapie sollte nur dann wieder angesetzt werden, wenn das Ereignis abgeklungen ist und der Nutzen einer weiteren Behandlung gegenüber dem Risiko eines RPLS überwiegt.

Beeinträchtigung der Wundheilung und Magen-Darm-Perforation: Bei mit ICLUSIG behandelten Patienten kam es zu einer Beeinträchtigung der Wundheilung. Die Behandlung mit ICLUSIG ist mindestens eine Woche vor einer elektiven Operation auszusetzen. ICLUSIG sollte mindestens 2 Wochen nach einer größeren Operation und bis zum Eintritt einer zufriedenstellenden Wundheilung nicht verabreicht werden. Die Sicherheit einer Wiederaufnahme der ICLUSIG-Therapie nach Abklingen von Wundheilungskomplikationen ist bislang nicht belegt. Gastrointestinale Perforationen oder Fisteln sind bei mit ICLUSIG behandelten Patienten aufgetreten. Bei Patienten mit gastrointestinaler Perforation ist ICLUSIG dauerhaft abzusetzen.

Embryofetale Toxizität: Der Wirkmechanismus und Beobachtungen bei Tieren sprechen dafür, dass ICLUSIG bei Anwendung in der Schwangerschaft Schädigungen des Ungeborenen auslösen kann. In Reproduktionsstudien an Tieren verursachte die orale Verabreichung von Ponatinib an trächtige Ratten während der Phase der Organogenese unerwünschte Entwicklungseffekte bei einer Exposition, die niedriger war als die Exposition beim Menschen unter der für den Menschen empfohlenen Dosis. Schwangere sind auf das potenzielle Risiko für das Ungeborene hinzuweisen. Frauen im gebärfähigen Alter ist anzuraten, während der Behandlung mit ICLUSIG und in den 3 Wochen nach der letzten Dosis wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden.

UNERWÜNSCHTE REAKTIONEN

Die häufigsten unerwünschten Reaktionen: Die häufigsten nicht hämatologischen unerwünschten Reaktionen (≥ 20 %) waren Bauchschmerzen, Hautausschlag, Obstipation, Kopfschmerzen, trockene Haut, Arterienverschluss, Müdigkeit, Hypertonie, Fieber, Arthralgien, Übelkeit, Durchfall, Lipaseanstieg, Erbrechen, Muskelschmerzen und Extremitätenschmerzen. Zu den hämatologischen unerwünschten Reaktionen gehörten Thrombozytopenie, Anämie, Neutropenie, Lymphopenie und Leukopenie.

MÖGLICHE UNERWÜNSCHTE REAKTIONEN melden Sie bitte Takeda unter der Rufnummer 1-844-817-6468 oder der FDA unter der Nummer 1-800-FDA-1088 oder unter www.fda.gov/medwatch.

WECHSELWIRKUNGEN MIT ANDEREN ARZNEIMITTELN

Starke CYP3A-Inhibitoren: Die gleichzeitige Anwendung ist zu vermeiden oder die ICLUSIG-Dosis ist zu reduzieren, wenn sich eine gemeinsame Anwendung nicht vermeiden lässt.

Starke CYP3A-Induktoren: Die gleichzeitige Anwendung ist zu vermeiden.

ANWENDUNG IN SPEZIELLEN PATIENTENPOPULATIONEN

Gebärfähige Frauen und zeugungsfähige Männer: Ponatinib beeinträchtigt möglicherweise die Fertilität von Frauen, und es nicht bekannt, ob diese Effekte reversibel sind. Bei gebärfähigen Frauen ist vor Einleitung der Therapie mit ICLUSIG der Schwangerschaftsstatus zu prüfen.

Stillzeit: Frauen ist anzuraten, während der Therapie mit ICLUSIG und in den 6 Tagen nach der letzten Dosis nicht zu stillen.

Weitere Informationen zu ICLUSIG erhalten Sie im Internet unter www.ICLUSIG.com. Verschreibungsinformationen, einschließlich der wichtigen Sicherheitsinformationen mit speziellen Warnhinweisen („Boxed Warning“) für arterielle Verschlüsse, venöse Thromboembolien, Herzinsuffizienz und Hepatotoxizität, finden Sie unter https://www.iclusig.com/pdf/ICLUSIG-Prescribing-Information.pdf. Für weitere Informationen über laufende Forschungsarbeiten besuchen Sie bitte www.clinicaltrials.gov.

Takedas Engagement für die Onkologie

Unsere Kernaufgabe in Forschung und Entwicklung besteht darin, durch unser Engagement für die Wissenschaft, bahnbrechende Innovationen und unsere Anstrengungen bei der Verbesserung der Lebensqualität von Patienten weltweit neuartige Medikamente für Krebspatienten bereitzustellen. Mit unserer Innovationskraft und Wettbewerbsfähigkeit erschließen wir Patienten die Behandlungsmöglichkeiten, die sie benötigen – sei es auf Basis unserer hämatologischen Therapien, unserer stabilen Pipeline oder unserer soliden Tumormedikamente. Weitere Informationen finden Sie unter www.takedaoncology.com.

Über Takeda Pharmaceutical Company Limited

Takeda Pharmaceutical Company Limited (TSE:4502/NYSE:TAK) ist ein weltweit tätiger, wertebasierter, führender Konzern mit Schwerpunkt auf Forschung und Entwicklung im biopharmazeutischen Bereich mit Hauptsitz in Japan. Er sieht seinen Auftrag darin, Patienten eine bessere Gesundheit und eine positivere Zukunft zu ermöglichen, indem er aus wissenschaftlicher Forschung hoch innovative Medikamente gewinnt. Die Anstrengungen von Takeda im Bereich Forschung und Entwicklung konzentrieren sich auf vier Therapiegebiete: Onkologie, seltene Krankheiten, Neurowissenschaften und Gastroenterologie (GI). Wir investieren Teile unseres Forschungs- und Entwicklungsbudgets auch gezielt in Therapien mit Plasmaderivaten und Impfstoffe. Wir konzentrieren uns auf die Entwicklung hoch innovativer Medikamente, die dazu beitragen, die Lebensqualität der Menschen effizient zu verbessern. Dazu eröffnen wir neue Behandlungsoptionen und nutzen unseren verbesserten, synergiebetonten Forschungsbereich und unsere gemeinsamen Fähigkeiten zur Schaffung einer robusten, auf unterschiedlichen Modalitäten basierenden Pipeline. Unsere Mitarbeiter setzen sich für die Verbesserung der Lebensqualität von Patienten ein und arbeiten in etwa 80 Ländern mit unseren Partnern im Gesundheitswesen zusammen.

Weitere Informationen finden Sie unter https://www.takeda.com

Wichtiger Hinweis

Im Sinne dieser Mitteilung bezeichnet der Begriff „Pressemitteilung“ das vorliegende Dokument, Vorträge, Fragestunden sowie schriftliches Material oder mündliche Aussagen, die von Takeda Pharmaceutical Company Limited („Takeda“) im Rahmen dieser Pressemittelung erörtert oder verbreitet werden. Die vorliegende Pressemitteilung (einschließlich damit in Zusammenhang stehender mündlicher Unterrichtungen sowie Fragestunden) stellt in keiner Jurisdiktion ein Angebot, eine Aufforderung oder ein Gesuch zum Kauf, anderweitigem Erwerb, zur Zeichnung, zum Austausch, Verkauf oder anderweitigen Veräußerung von Wertpapieren oder eine Anwerbung von Stimmen oder Zustimmung dar und ist nicht als solche gedacht. Über diese Pressemitteilung werden der Öffentlichkeit keine Aktien oder sonstigen Wertpapiere angeboten. In den Vereinigten Staaten dürfen ohne Registrierung nach dem U.S. Securities Act von 1933 in der jeweils gültigen Fassung oder einer Freistellung von der Registrierpflicht keine Wertpapiere angeboten werden. Die Pressemitteilung (ggf. zusammen mit weiteren Informationen, die dem Empfänger evtl. bereitgestellt werden) wird unter der Bedingung herausgegeben, dass sie dem Empfänger nur zu Informationszwecken dient (und nicht zur Bewertung einer Anlage, eines Erwerbs, einer Veräußerung oder einer sonstigen Transaktion). Nichteinhaltung dieser Einschränkungen kann einen Verstoß gegen geltende Wertpapiergesetze darstellen.

Die Unternehmen, an denen Takeda direkt oder indirekt Beteiligungen besitzt, sind eigenständige Einheiten. In der vorliegenden Pressemitteilung wird „Takeda“ der Einfachheit halber an einigen Stellen verwendet, an denen auf Takeda und seine Tochterunternehmen generell Bezug genommen wird. In ähnlicher Weise werden Wörter wie „wir“, „uns“ und „unser“ auch in Bezug auf Tochterunternehmen allgemein oder diejenigen, die für diese arbeiten, verwendet. Diese Ausdrücke werden auch verwendet, wenn es nicht sinnvoll ist, ein spezielles Unternehmen kenntlich zu machen.

Zukunftsgerichtete Aussagen

Diese Pressemitteilung und jegliches in Verbindung mit dieser Pressemitteilung verbreitete Material enthalten unter Umständen zukunftsgerichtete Aussagen, Ansichten oder Meinungen zu den künftigen Geschäften, zur künftigen Position und den Ergebnissen der Geschäftstätigkeiten von Takeda, darunter Schätzungen, Prognosen, Ziele und Pläne für Takeda. Zukunftsgerichtete Aussagen enthalten insbesondere häufig Begriffe wie „anstreben“, „planen“, „überzeugt sein“, „hoffen“, „weiterhin“, „erwarten“, „vorhaben“, „beabsichtigen“, „werden“, „eventuell“, „sollte“, „würde“, „könnte“ „davon ausgehen“, „schätzen“, „prognostizieren“, Wörter oder Begriffe ähnlicher Bedeutung oder deren Negationen. Zukunftsgerichtete Aussagen in diesem Dokument basieren ausschließlich auf den Schätzungen und Annahmen von Takeda zum Zeitpunkt der Veröffentlichung. Derartige zukunftsgerichtete Aussagen stellen keine Gewährleistung seitens Takeda oder der Unternehmensleitung für künftige Ergebnisse dar und umfassen bekannte und unbekannte Risiken, Ungewissheiten und sonstige Faktoren, darunter beispielsweise die wirtschaftliche Situation im Zusammenhang mit den weltweiten Geschäften von Takeda, inklusive der allgemeinen wirtschaftliche Lage in Japan und den USA; Wettbewerbsdruck und -entwicklungen; Änderungen der geltenden Gesetze und Bestimmungen; der Erfolg oder Misserfolg von Produktentwicklungsprogrammen; Entscheidungen von Aufsichtsbehörden und deren Zeitpunkt; Zins- und Währungsschwankungen; Ansprüche oder Bedenken hinsichtlich der Sicherheit oder Wirksamkeit vermarkteter Produkte oder Produktkandidaten; Zeitpunkt und Auswirkungen der Integration übernommener Unternehmen nach einer Fusion; und die Möglichkeit, Vermögenswerte zu veräußern, die nicht zum Kerngeschäft von Takeda gehören, sowie der Zeitpunkt von solchen Veräußerungen. All diese Faktoren können dazu führen, dass die tatsächlichen Ergebnisse, Leistungen, Erfolge oder finanziellen Positionen von Takeda wesentlich von den in diesen zukunftsgerichteten Aussagen formulierten oder implizierten zukünftigen Ergebnissen, Leistungen, Erfolgen oder finanziellen Positionen des Unternehmens abweichen. Weitere Informationen zu diesen und anderen Faktoren, die sich möglicherweise auf die Ergebnisse, Leistung, erreichten Ziele oder finanzielle Position von Takeda auswirken, sind unter „Item 3. Key Information—D. Risk Factors“ im aktuellen Jahresbericht von Takeda auf Formblatt 20-F und den weiteren von Takeda bei der US-Börsenaufsichtsbehörde eingereichten Unterlagen ausgeführt. Diese sind auf der Takeda-Website unter https://www.takeda.com/investors/reports/sec-filings/ oder unter www.sec.gov verfügbar. Zukünftige Ergebnisse, Leistungen, Erfolge oder finanzielle Positionen von Takeda können maßgeblich von den in den zukunftsgerichteten Aussagen formulierten oder implizierten Erwartungen abweichen. Personen, die diese Pressemitteilung erhalten, sollten sich nicht über Gebühr auf zukunftsgerichtete Aussagen verlassen. Takeda übernimmt keine Verpflichtung, jegliche in dieser Pressemitteilung enthaltenen zukunftsgerichteten Aussagen oder sonstige eventuelle zukunftsgerichtete Aussagen zu aktualisieren, sofern dies nicht gesetzlich oder börsenrechtlich vorgeschrieben ist. Vergangene Ergebnisse sind kein Indikator für künftige Ergebnisse, und die Ergebnisse von Takeda in dieser Pressemitteilung weisen eventuell nicht auf Takedas künftige Ergebnisse hin und sind keine Schätzung, Prognose oder Vorhersage derselben.

Die Ausgangssprache, in der der Originaltext veröffentlicht wird, ist die offizielle und autorisierte Version. Übersetzungen werden zur besseren Verständigung mitgeliefert. Nur die Sprachversion, die im Original veröffentlicht wurde, ist rechtsgültig. Gleichen Sie deshalb Übersetzungen mit der originalen Sprachversion der Veröffentlichung ab.

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